厦大肝癌研究成果登《细胞》顶刊背后：第一作者中途离世 捐献遗体用于医学研究

号称“癌中之王”的肝癌研究，终于又有了重大突破！肝癌早期不易察觉，恶化过程极其迅猛，到了晚期很难有效控制，死亡率居高不下。最近，厦门大学一项发表在顶级期刊《细胞》的论文，揭示了驱动肝癌起始的重要机制，对发现与鉴定早期肿瘤有重要临床价值。但这则重要进展背后，还有一个令人唏嘘的故事。

论文的作者之一博士生刘清许，没能看到文章发表就不幸离世。

这项研究的起始与多个重要发现，均由刘清许同学承担完成，为向他致敬，也为悼念，研究的参与人员一致决定将他的名字放在共同第一作者的最前面。

研究成果：解释早期肝癌征兆

肝癌的发作过程非常痛苦，著名演员吴孟达，就是因体检时查出肝癌时癌细胞已扩散，治疗无效不幸去世。

越早能通过早期症状诊断出肝癌，治疗的成功率也就越大。

厦门大学这项研究，发现肝癌早期病灶中普遍存在一种叫糖原(Glycogen)过度累积的现象。

可以说是打破了学术界对肿瘤代谢的已有认知。

普通细胞主要通过有氧代谢从葡萄糖中获取能量。

之前通常认为肿瘤细胞的快速繁殖会造成细胞“缺氧”，肿瘤细胞会转向无氧代谢。这样的异常代谢方式被称为瓦博格效应 （Warburg effect）。

德国科学家瓦博格因此发现获得1931年的诺贝尔奖。

Otto Warburg

瓦博格当时推测这种代谢方式的转变是癌症产生的原因。不过学界后来对此也有一些争议，认为瓦博格效应更可能是癌变的结果，而不是原因。

厦门大学这次研究却发现，早期癌变开始后，癌细胞更多是把葡萄糖以糖原的形式在细胞内存储起来，而不是像瓦博格的理论那样大量分解掉获得能量。

简单来说，癌细胞会把更多食物储藏起来，而不是当场吃掉。

糖原本来是人体储存葡萄糖的一种正常形式，但癌细胞将过量的糖原积累起来会发生液-液相分离（LLPS，Liquid-Liquid Phase Separation）。

更进一步，LLPS会造成抑制癌症的信号通路Hippo通路失去活性，导致肝脏组织快速增生。

而该团队的早期另一项研究曾发现，Hippo通路失去活性的3个月内，肝脏会增大10-15倍，4-5个月内100%产生肝癌。

两项研究成果结合起来，也就是揭示了驱动早期肝癌发生发展的治病机理。

不过，目前由于没有合适的标记物来标记和分离肿瘤细胞，因此对Hippo通路失活的具体机制做进一步研究很有挑战性。

这也是团队下一步的研究方向。

灵感：糖原存储加速小鼠肝癌进程

这项研究的发现，得益于研究人员在分析小鼠体内肝脏肿瘤切片时，发现大肿瘤的糖原存储竟然明显小于小肿瘤的糖原存储。

这就引起了研究人员的兴趣。

他们同时也分析了人的肝细胞癌，发现糖原含量只在第一阶段（早期）有明显增加，在晚期的时候就会显著减少。

为了确认这一情况，研究人员用了不少小鼠进行实验，将它们各个阶段的肝脏取出用于分析。

一方面，需要获得由于糖原聚集 液-液相分离导致Hippo信号通路失活的小鼠，确认糖原聚集&液-液相分离会明显导致肝脏肿大。

健康的小鼠体内会有糖原分解酶G6PC、PYGL，以及抑制癌症的Hippo信号通路（包含WW45，Mst1/2， Lats1/2），如果它们发生突变，就会导致体内糖原明显累积、以及产生癌变。

研究人员会首先通过杂交等方法，获得一些糖原分解酶G6PC和PYGL、以及Hippo信号通路重要蛋白WW45缺失的小鼠。

从下图中小鼠的肝脏来看，在G6PC和WW45两种物质同时缺失（△Alb）的情况下，肝脏会由于糖原聚集发生明显的肿大。

同时，G6PC和PYGL的单独缺失，也会对肝脏重量造成影响。

然后，研究糖原存储是否会加速肝癌发作。

从下图来看（LSL-Kras G12D代表Kras基因发生突变的小鼠），在G6PC缺失时，如果小鼠肝脏中已经发生癌变，那么糖原的存储会极大地加速肿瘤的生长过程。

最终结论表明，液-液相分离（LLPS：liquid-liquid phase separation）现象会造成重要抑癌的Hippo信号通路失活，激活下游的原癌蛋白YAP，产生肿瘤。

也就是说，如果几种糖原分解酶（G6PC、PYGL）缺失，肝脏就会开始累积糖原。

同时，重要抑癌的Hippo信号通路的几种蛋白失活，导致肿瘤产生，加之糖原累积，就会明显加速肿瘤的生长过程，最终造成肝癌。

当然，这项研究目前还存在一定局限性：

其一，这项研究主要针对“会存储糖原”的组织，例如肝脏和肌肉组织（肝糖原/肌糖原）；但不确定那些通常不存储糖原的组织，是否也存在这一现象。

其二，还需要确认增加糖原存储是否改变了其他代谢信号，以及致癌突变等行为如何影响糖原代谢。

其三，尚未有一种实时跟踪糖原动态变化的方法，糖原探针或其他代谢物探针仍然亟待开发。

如果能在这些问题上取得进一步突破，或许也能给其他组织的癌变带来新进展。

但还有一个遗憾的故事

该研究的几名第一作者，包括博士生刘清许、李佳薪、张炜极、肖琛及博士后张世浩（目前为安徽医科大学教授），均来自厦门大学生命科学学院。

其中，论文的通讯作者是周大旺与陈兰芬教授，而福建医科大学吴孟超肝胆医院、海军军医大学东方肝胆医院等机构的教授和研究人员也对论文做出了不少贡献。

然而，据厦门大学官方消息，共同一作刘清许同学，没能最终见证成果完成，他在研究论文中途（2020年6月11日）患白血病离世。

这项研究工作的发起、及中间的多个重要发现，均由刘清许同学承担完成。

离世前，他主动签署了捐赠协议，成为一名“大体老师”（遗体捐赠者），将遗体捐献给厦门大学医学院继续用于教学和实验。

让这项重要研究，从另一维度彰显了科研精神。

作者 | 梦晨 萧箫